De inwoners van Orléans zijn hard getroffen; de plaag heeft hen overvallen en brengt lijden en ellende met zich mee voor de bevolking. Velen zijn gestorven, en zelfs de pestdokter kan slechts beperkte verlichting en hoop brengen aan de langdurig lijdende inwoners. Ook de kerk heeft weinig te bieden als het gaat om verlichting. En zo staat uiteindelijk iedereen er alleen voor en moet iedereen proberen zijn volgelingen zo goed mogelijk te beschermen...

Meteen aan het begin van het spel worden de omstandigheden moeilijker gemaakt door de "rattenkaarten". Soms zijn er minder monniken in het spel, soms mogen er geen tandwielen op plaatskaarten worden geplaatst of moet de bouw van handelsstations worden betaald met een extra munt.

Nieuwe gebeurtenissen worden nu ook gekoppeld aan de "lijkenfiches", waarvan de spelers aan het einde van elke ronde een bepaald aantal in hun zak moeten plaatsen. Deze worden dan aan het begin van de ronde willekeurig uit de zak getrokken en nemen kostbare ruimte in op de marktplaats, omdat ze niet voor acties kunnen worden gebruikt. Om er voorgoed vanaf te komen, kan een speler aflaatkaarten vervullen door pelgrimage, donaties of andere voorwaarden, die ook overwinningspunten opleveren aan het einde van het spel. Gelukkig heeft elke speler een "pestdokter", een nieuwe figuur die (bijna) elke ronde beschikbaar is en universeel kan worden gebruikt.